建興十二年（234），蜀漢丞相諸葛亮病逝于五丈原，享年不過五十四歲。諸葛亮生前曾秘密上表后主劉禪道： 「臣若不幸，后事宜以付琬。」因此，蔣琬先是被任命為尚書令，不久后更是官拜益州刺史、大將軍、錄尚書事，并受封安陽亭侯。作為蜀漢政/權首任大將軍，蔣琬的地位毋庸置疑，而他在任期間表現也十分出色，贏得了朝野內外的一致尊敬。

位高權重的蔣琬共有兩個表弟，一個叫做劉敏，一個叫做潘濬。其中，前者作為蜀漢將領活躍，曾協助鎮北大將軍王平鎮守漢中，逼退曹魏大將軍曹爽率領的十萬大軍；然而，后者卻在荊州陷落后投效東吳，并在孫權稱帝后官拜少府、太常，封劉陽侯。

蔣琬生于零陵郡湘鄉縣，而表弟劉敏生于同郡的泉陵縣。盡管生卒年及早年經歷不詳，但《三國志》中有 「（蔣琬）弱冠與外弟泉陵劉敏俱知名」的記載，可見二人應當年紀相仿，且都是才華出眾、年少成名。

延熙六年（公元243），大將軍蔣琬病重，王平被封為鎮北大將軍，奉命鎮守漢中。次年，曹魏大將軍曹爽率領十萬大軍進攻漢中，而當時的漢中守軍還不到三萬。當時，眾將紛紛主張應該放棄陽平關固守城池，等待后方的援軍，但王平卻主張： 「賊若得關，便為禍也。」此時，只有時任左護軍的劉敏表示了贊同，計劃得以實行。

隨后，劉敏率部據守在興勢山上，并安排部下四處插遍軍旗以虛張聲勢。魏軍到來后見到漫山遍野的旗幟，一時間不敢貿然進攻，這就為費祎率領援軍從后方趕到提供了寶貴的時間。隨著蜀漢援軍的到來，曹爽只得退兵，而立下功勞的劉敏則被封為了云亭侯。

與劉敏同為蔣琬表弟的潘濬生于武陵郡漢壽縣。據《吳書》記載： 「濬為人聰察，對問有機理。」荊州牧劉表聽聞他才學過人，便征辟其為江夏從事，而上任后的潘濬很快便審訊并處決了貪污腐敗的沙羨縣長，一時間整個江夏郡為之震動。

后來，潘濬又擔任了湘鄉縣，也就是蔣琬家鄉的縣長，且深受當地百姓愛戴。劉備占據荊州后，潘濬被封為治中從事，后來劉備前往蜀地，他被留下管理荊州事務。

作為文官的一員，潘濬與關羽同樣不和，但他倒是沒有像麋芳等人那樣直接背叛。正相反，孫權除掉關羽占據荊州后，眾多蜀漢將領、官員紛紛歸附東吳，唯有潘濬稱病閉門不出。為了收服這個對荊州詳細情況了如指掌的關鍵人物，孫權親自登門好言撫慰，終于換來了潘濬的投效。

沒過多久，武陵部從事樊伷打算借助五溪蠻夷的力量獻武陵郡于劉備，孫權當即詢問熟悉荊州事務的潘濬如何應對。潘濬曾與樊伷有過交往，知道此人沒有真才實學，便表示派出五千人足矣。孫權依言而行，派潘濬率軍五千前去平定，果然一戰便將樊伷除掉。在孫權麾下，潘濬頗受重用，很快升遷為奮威將軍，封常遷亭侯。

黃龍元年（229），孫權在江東稱帝，潘濬官拜少府、封劉陽侯。沒過多久，潘濬升遷為太常，并奉命率軍前去平定作亂的五溪蠻夷。在潘濬的征討下，長久以來一直是東吳心腹大患的五溪蠻夷元氣大傷，從此再也沒法造成大騷亂，當地重獲安定。平亂之后，潘濬前往武昌，與陸遜一同管理荊州事務。

嘉禾四年（235），蔣琬就任蜀漢大將軍，當時有傳言稱潘濬暗中聯絡蔣琬，打算再次投奔蜀漢。武陵太守衛旌收到消息后直接上報了孫權，但孫權不但立刻表示潘濬絕不可能做這種事，還罷免了不分辨消息準確性就上報的衛旌。在投效東吳后，潘濬確實忠心耿耿，孫權一度寵信奸臣呂壹，潘濬、陸遜二人談及時便常常一同流涕。

赤烏二年（239），潘濬去世，作為降臣，他官至太常，甚至與之敵對的呂壹都承認如果丞相顧雍去世，潘濬很可能就是新任丞相。當初諸葛亮擔任蜀漢丞相，其兄諸葛瑾在東吳官至大將軍，而后蔣琬擔任蜀漢大將軍，其表弟潘濬又在東吳獲得了接近丞相的地位。將這兩對兄弟放在一起看，倒是頗為有趣。