公元221年，劉備以為關羽報仇的名義，發兵討伐東吳，而張飛又被部下所害。孫派遣使者前來請和，劉備大怒不許，吳將陸遜等屯兵秭歸，被蜀將吳班擊破。劉備軍占據秭歸，派遣馬良聯合武陵五溪蠻夷。

章武二年（222年）春季，劉備派遣黃權督江北水軍，自率陸軍進軍。同年秋七月，劉備被吳將陸遜在夷陵之戰中打敗，將軍馮習、張南、傅肜、程畿等人戰死。劉備退至永安。在夷陵之戰中，蜀漢和東吳的兵力分別在5萬人左右，也即旗鼓相當。那麼，劉備為什麼敗給陸遜呢？

一、蜀漢同時抗衡東吳和曹魏，可謂是以一敵二

眾所周知，赤壁之戰時，劉備和孫權結盟，從而擊敗了強大的曹操。不過，公元215年，湘水劃界時，孫劉聯盟就出現了裂痕，等到公元219年，關羽大意失荊州后，孫劉聯盟更是徹底破裂。與此同時，建安二十五年（220年），曹丕篡漢，因為漢賊不兩立的緣故，劉備和曹魏之間的矛盾更是不可調和的。

因此，非常明顯的是，夷陵之戰時，蜀漢需要同時抗衡東吳和曹魏，可謂是以一敵二。誠然，曹魏沒有直接參加夷陵之戰，但是，公元220年，孟達背叛蜀漢，歸降曹魏后，率領魏軍攻占了蜀漢的上庸等郡。因此，夷陵之戰時，劉備不僅沒有讓鎮守漢中的魏延參戰（也即為了防御曹魏），還讓黃權率領一支兵馬駐扎在江北，這都是曹魏對蜀漢精力的牽涉，也客觀上影響到夷陵之戰的走向。

二、蜀漢缺乏強大的水師

建安二十四年（219年），拜為前將軍，圍攻曹操將征南將軍曹仁于樊城，時值漢水泛濫，左將軍于禁所督七軍皆被淹沒，又斬將軍龐德，自許以南往往遙應，威震華夏。在水淹七軍中，關羽展現出自己麾下強大的水師，這是其取勝的關鍵。不過，在呂蒙偷襲荊州后，關羽訓練多年的水師，也隨之被東吳納入麾下了。

與此相對應的是，劉備在益州則沒有足夠規模的水師。況且，因為關羽被除后，劉備僅僅準備一年左右就起兵了，這促使其也沒有充足的時間來建造船只和訓練水師。與此相對應的是，東吳長期在長江流域和曹魏作戰，其水師無疑是三國中最精銳的。

三、劉備的指揮能力比不上陸遜

早在黃巾起義爆發后，劉備就組織兵馬前去平定叛亂。自此之后，劉備戎馬一生，經歷的大小戰事不計其數。但是，作戰指揮是講究天賦的，也即不是經驗的單純積累。比如霍去病這樣的天才，年紀輕輕就能封狼居胥。而就劉備來說，在沒有獲得諸葛亮等謀士輔佐前，則是勝少敗多，這是其指揮能力的最好體現。

與此相對應的是，他的對手陸遜，則是入選武廟的名將。建安二十四年（219年），陸遜參與襲取荊州。黃初三年（222年），孫權命陸遜為東吳大都督，在夷陵之戰中火燒連營擊敗劉備，領荊州牧。黃武七年（228年），陸遜取得石亭之戰的勝利。縱觀陸遜的一生，則是取得了多場大戰的經歷，幾乎是沒有什麼敗績。因此，在指揮能力上，劉備完全比不上陸遜。

四、劉備身邊缺乏優秀的謀士

最后，當劉備擁有優秀的謀士時，往往可以取得勝利，比如在荊州期間，劉備獲得了諸葛亮的輔佐。 再比如益州之戰時，劉備身邊有龐統。而龐統陣亡后，法正協助劉備奪取了漢中之地。不過，比較可惜的是，法正在公元220年就病逝了。

對此，章武二年（222年），得知劉備兵敗夷陵的消息后，諸葛亮感嘆道：「若法孝直還在，便能夠制止主上東征；就算不能制止，若隨行東征，一定不致大敗而歸。」夷陵之戰爆發時，諸葛亮因為坐鎮后方，無法跟隨劉備征討東吳。所以，他感嘆如果法正在就好了，至少不會讓劉備大敗而歸。